cGAS-STING通路是固有免疫系统识别胞质DNA并启动免疫应答的重要分子开关，其下游包括I㊣RF3-I型干扰素（IFN-I）和NF-κB两条主要的信号轴，在肿瘤等重㊣大慢病中发挥关键作用。靶向激活STING的策略在肿瘤免疫治疗中极具潜力胰岛素，已有多种STING激动剂进入临床转化阶段。但均面临疗效有限等挑战，亟待阐明内在机制，提升疗效。

　　团队研究发现，STING信号激活在触发抗肿瘤免疫应答的同时，通过经典STING-IRF3-IFN-I信号轴，诱导肿瘤微环境㊣中PD-L1high单核细胞显著扩增。这群由STING诱导的PD-L1high单核细胞体内转输可明显加速小鼠肿瘤进展，而当这㊣群单核细胞的PD-L1被敲除时，其促癌功能转㊣变为抑癌功能。

　　进一步，团队利用条件性敲除模型发现，单核吞噬系统中PD-L1的缺失可系统性增强STING激动剂的抗肿瘤效果。值得注意的是，传统的PD-L1抗体通过阻断细胞表面PD-L1分子的治疗方式，仅部分抑制PD-L1high单核细胞介导的✅肿瘤生长。以上结果表明，STING诱导的单核细胞内源性PD-L1是其治疗抵抗的关键，为提升STING激动剂临床疗效提供靶点。

　　为解析STING信号上调内源性PD-L1的分子机制，团队通过对✅比PD-L1high□□□、PD-L1low/–及PD-L1-KO单核细胞的转录组特征发现，STING信号通过IRF3驱动I型干扰素产生时，诱导PD-L1high促癌单核细胞形成；而通过N㊣F-κB通路激活时，则促进PD-L1lo㊣w/–抗癌单核细胞形成。基于此，团队提出通过模拟NF-κB信号“重定向”STING下游通路的治疗新理念。

　　经筛选发现，单核细胞中高表达的TLR2信号具有作为STING调控通路的潜能。TLR2激动剂预处理可显著抑制STING诱导的PD-L1上调及促肿瘤功能。机制上，TLR2信号通过诱导STING的K63泛素化，增强其与TRAF6的相互作用，促进NF-κB活化并抑制IRF3-IFN信号轴，从而促进单核细胞转化为PD-L1low/–抗癌型细胞。在结㊣直肠✅癌□□□、乳腺癌□□□□、肺癌□□、黑色素瘤等多种小鼠模✅型，以及人源化免疫系✅统-肿瘤移植模型中，TLR2/STING激动剂联合治疗均显著抑制肿瘤生长，并诱导系统性抗肿瘤免疫应答。

　　该研究首次揭示STING下游通路之间的动态平衡决定单核细胞的功能命运，阐明单核细胞内源性PD-L1作为免疫检查点分子的非经典作用机制癌症治疗重大发现，并提出通过TLR2/STING信号重编程克服治疗抵抗的㊣创新策略。

　　复旦大学附属华山医院消化科刘杰教授□□□□、骆菲菲研究员为该论文的共同通讯作者，宋欢住院医师□□、陈琳博士后□□、潘宣㊣宣博士生为共同第一作者。